Верификация методики прямого измерения

Документы с валидацией аналитических методик

Неотъемлемая часть надлежащей производственной практики (GMP). Всю работу по исследованиям новых лекарственных средств следует проводить структурированным путем соответствии с документированными процедурами для демонстрации того, что поставленных задач было достигнуто. Важнейшим аспектом проведения валидации аналитических методик согласно GMP надлежащая система документации. При изучении валидации аналитических методик обычно оформляют такие документы:

• план проведения валидации
• протокол исследования новых лекарственных средств
• отчет об отклонениях (если нужно)
• отчет валидации
• протокол передачи методики (если валидизацию проводят не в той лаборатории, в которой будет выполняться анализ)

Проведение валидации аналитических методик должно быть запланировано в валидационные мастер-плане. Полученные экспериментальные данные документируют согласно протоколу валидации аналитических методик и сравнивают с установленными критериями. Первичные данные должны быть соответствующим образом документированы и доступны по требованию, поскольку они могут быть необходимы при инспектировании. Протокол валидации аналитических методик — Письменный план, в котором установлено, как будет проходить валидизацию, включая валидационные характеристики, критерии, оборудования и точки принятия решения о приемлемости полученных результатов. Завершением валидации аналитических методик является оформление письменного отчета о мероприятии с указанием даты проведения валидизации, обработки данных, анализа и выводов по полученным результатам по сравнению с критериями (результаты должны отвечать критериям и поставленной задаче). В случае необходимости может быть проведено дополнительное исследование. После получения положительных результатов отчет о валидации аналитических исследований, утверждают, указав дату с подписью. Отчет включает заголовок, цель проведения валидизации, ссылки на протокол, подробности о материалах, используемых описание аналитического оборудования, программ и циклов (если применены), детали аналитической методики (условия выполнения анализа, отладки устройств, предупреждения, информация о реактивы и стандартные образцы, верификация — проверка пригодности аналитической системы), расчетные формулы и статистические процедуры. На основании этого отчета может быть подготовлена сокращенная версия для сопровождения регистрационного досье. Проведение валидизации исследования новых лекарственных средств требует значительных затрат времени, средств, привлечения различных специалистов. Общий объем валидационных документов по АНД (к которым обязательно включаются первичные данные) может достигать нескольких сот страниц. Ответственные лица. Организация проведения валидации аналитических методик может быть осуществлена различными способами, например, по такой схеме. На предприятии назначают валидационную группу и валидационный комитет по организации мероприятия. Валидационная группа отвечает за утверждение (или не утверждения) протоколов валидации аналитических исследований и дает окончательные рекомендации по результату валидизации, планов ее проведения и утверждения отчетов и рекомендаций валидационные комитета. В валидационные комитеты должен входить сотрудник, ответственный за проведение мероприятия, и ответственное лицо из лаборатории контроля качества, должен гарантировать, что методы испытаний, которые используются для контроля качества, валидированные. Валидационные комитет обязан отчитываться перед валидационные группой по выполнению запланированных работ. Валидация аналитических методик — обязательный элемент программы качества, в связи с чем вся документация по мероприятию согласуется и утверждается службой качества относительно исследования новых лекарственных средств.

ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ

Предел обнаружения – это наименьшее количество (концентрация) определяемого вещества в образце, которое может быть обнаружено (или приближенно оценено) с использованием валидируемой методики.

Предел обнаружения в случаях, указанных в таблице, обычно выражается как концентрация определяемого вещества (в % относительных или долях на миллион – ppm).

В зависимости от типа методики (визуальная или инструментальная) используют разные способы определения предела обнаружения.

2.1. Для методик с визуальной оценкой результата анализа

Проводят испытания образцов с различными известными количествами (концентрациями) определяемого вещества и устанавливают минимальное значение, при котором результат анализа может быть оценен визуально. Это значение является оценкой предела обнаружения.

2.2.1. По соотношению сигнал/шум

Этот подход применим к методам, для которых наблюдается шум базовой линии. Сравнивают величины сигналов, полученных для контрольного опыта и для образцов с низкими концентрациями анализируемого вещества. Устанавливают минимальное количество (концентрацию) определяемого вещества в образце, при котором величина отношения аналитического сигнала к уровню шумов равна 3.

Найденная величина является оценкой предела обнаружения.

Что такое валидация и чем она отличается от верификации

Говоря простыми словами, валидация – это проверка продукции на то, насколько она соответствует заявленным характеристикам. То есть, какой-нибудь мобильный телефон не пройдет валидацию до тех пор, пока заказчики не удостоверятся, что в нём именно такая камера и именно такой объем памяти, за который они готовы были заплатить.

Верификация же – это именно процесс, предшествующий валидации продукции. То есть, когда заказчик телефона из предыдущего примера проверял его на соответствие заявленным требованиям, то он проводил верификацию мобильного телефона. Заодно в процесс верификации продукции обычно включается анализ изделия: все ли необходимые части на месте, правильно ли они работают и так далее.

А теперь ещё раз, но уже в сравнении. Валидация – это анализ продукции на её работоспособность (включается ли телефон и может ли он звонить). Верификация – бюрократический вариант, то есть в течение этого процесса тестеры сверяются, соответствуют ли составные части продукции установленным техническим стандартам изготовления.

Возможно, профессионалы в области стандартизации скажут, что это слишком грубое и неполное объяснение, но оно даёт общую картину того, что же это за слова такие непонятные.

Приведём еще один пример. Представим, что планируется выход на рынок нового напитка. Способ изготовления и необходимые стандарты отправляются на фабрику. Изготовитель по окончанию процесса производства проверяет (верифицирует) состав напитка и его соответствие заявленному стандарту. Заказчик партии напитков проводит серию тестов на то, насколько напиток нравится потенциальным покупателям по вкусовым качествам. Если на этом этапе проверки тоже не возникает никаких проблем, то напиток можно считать валидированным.

То есть, в процессе валидации проверяется, имеет ли изготовленная продукция тот результат, на который производители и разработчики рассчитывали во время его проектирования. Бывает, что продукция проходит процесс верификации, но на деле оказывается, что она не работает. Таким образом, валидированный продукт внушает большее доверие.

1. СПЕЦИФИЧНОСТЬ

Исследование специфичности должно проводиться во время валидации испытаний на подлинность, определения примесей и количественного определения. Процедуры, используемые для демонстрации специфичности, будут зависеть от предусмотренной цели аналитической методики.

Не всегда можно продемонстрировать, что аналитическая методика специфична в отношении конкретного аналита (полная дискриминация). В этом случае для достижения необходимого уровня дискриминации рекомендуется сочетание двух или более аналитических методик.

1.1. Подлинность

Подходящие испытания на подлинность должны позволять дескриминировать потенциально присутствующие соединения с близкородственной структурой. Дискриминационные возможности методики могут быть подтверждены путем получения положительных результатов (возможно в сравнении с известным стандартным образцом) на образцах, содержащих аналит, в сочетании с отрицательными результатами на образцах, которые его не содержат. Кроме того, испытание на подлинность может быть применено к структурно похожим или близкородственным к аналиту материалам, чтобы подтвердить, что положительный результат не получен. Выбор таких потенциально мешающих материалов должен основываться на обоснованной научной оценке с учетом помех, который могут возникнуть.

1.2. Количественное определение и испытание на примесь(-и)

Для демонстрации специфичности хроматографических методик должны использоваться репрезентативные хроматограммы, а отдельные компоненты должны быть соответствующим образом маркированы. Аналогичные аспекты должны учитываться и для других методов разделения.

Критические разделения в хроматографии должны быть исследованы на соответствующем уровне. Для критических разделений специфичность может быть продемонстрирована по разрешению двух компонентов, которые элюируются ближе всего друг к другу.

В случаях, когда используется неспецифическое количественное определение, для демонстрации общей специфичности следует использовать другие вспомогательные аналитические методики. Например, если для количественного определения фармацевтической субстанции при выпуске применяют титрование, то можно использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на примеси.

Этот подход аналогичен для количественного определения и испытания на примеси:

1.2.1 Примеси доступны

Для количественного определения он должен включать демонстрацию дискриминации аналита в присутствии примесей и/или вспомогательных веществ; практически это можно реализовать путем добавления к чистым веществам (фармацевтической субстанции или лекарственного препарата) примесей и/или вспомогательных веществ в соответствующих концентрациях и демонстрации того, что присутствие этих материалов не влияет на результаты количественного определения (по сравнению с результатом количественного определения образцов без добавки).

Для испытания на примеси дискриминация может быть установлена путем добавления к фармацевтической субстанции или лекарственному препарату примесей в соответствующих концентрациях и демонстрации разделения этих примесей друг с другом и/или с другими компонентами в матрице образца.

1.2.2 Примеси не доступны

Если стандартные образцы примесей или продуктов распада недоступны, то специфичность может быть продемонстрирована путем сравнения результатов испытаний образцов, содержащих примеси или продукты распада, с результатами второй хорошо охарактеризованной методики, например: фармакопейной или другой валидированной аналитической методики (независимой методики). При необходимости должны быть включены образцы, хранящиеся в соответствующих стресс-условиях: света, тепла, влажности, кислотного/щелочного гидролиза и окисления.

• для количественного определения должны сравниться два результата;
• для испытаний на примеси должны сравниваться профили примесей.

Испытания на чистоту пика могут быть полезны для того, чтобы показать, что хроматографический пик аналита не относится к более чем одному компоненту (например, с помощью диодной матрицы, масс-спектрометрии).

ПРЕЦИЗИОННОСТЬ

Прецизионность методики характеризуется рассеянием результатов, получаемых с ее использованием, относительно величины среднего результата. Мерой такого рассеяния является величина стандартного отклонения результата отдельного определения, полученная для выборки достаточно большого объема.

Прецизионность оценивается для любой методики количественного определения по результатам не менее трех определений для каждого из трех уровней определяемых величин (нижнего, среднего и верхнего), лежащих в пределах аналитической области методики. Повторяемость также может оцениваться для любой методики количественного определения по результатам не менее шести определений для образцов с содержанием определяемого вещества, близким к номинальному. Во многих случаях оценка прецизионности может быть проведена по результатам обработки экспериментальных данных методом наименьших квадратов, как указано в ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента».

Прецизионность должна исследоваться на однородных образцах и может оцениваться в трех вариантах:

• – как повторяемость (сходимость);
• – как внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность;
• – как межлабораторная прецизионность (воспроизводимость).

Результаты оценки методики анализа по каждому из вариантов прецизионности обычно характеризуются соответствующим значением величины стандартного отклонения результата отдельного определения.

Обычно при разработке оригинальной методики определяется повторяемость (сходимость) результатов, получаемых с ее использованием. При необходимости включения разработанной методики в нормативную документацию дополнительно определяется ее внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность. Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) методики оценивается при предполагаемом ее включении в проект общей фармакопейной статьи, фармакопейной статьи или в нормативную документацию на фармакопейные стандартные образцы.

7.1. Повторяемость (сходимость)

Повторяемость аналитической методики оценивают по независимым результатам, полученным в одинаковых регламентированных условиях в одной лаборатории (один и тот же исполнитель, одно и то же оборудование, один и тот же набор реактивов) в пределах короткого промежутка времени.

7.2. Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность

Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность валидируемой методики оценивается в условиях работы одной лаборатории (разные дни, разные исполнители, разное оборудование и т. д.).

7.3. Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость)

Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) валидируемой методики оценивается при проведении испытаний в разных лабораториях.

Путаница понятий

Разрабатываемое программное и аппаратное обеспечение, сложные системы и комплексы устройств необходимо тестировать и проверять на соответствие разнообразным требованиям в разные моменты времени на протяжении всего жизненного цикла продукта. 

Вне контекста каждый человек имеет свое субъективное представление о том, что означают слова «проверка», «тестирование». В каждой отрасли есть свои нормативы, которым нужно следовать, если пришло время что-то «проверить», а также расписание – когда, на каком этапе и как должны выполняться определенные проверки. На каждом уровне разработки есть свои «приемы» и рекомендованные мировым сообществом процессы, связанные с «проверкой» объекта на соответствие или наоборот несоответствие предъявляемым требованиям. Международные стандарты регулируют необходимые для проверок действия и поясняют их смысл, убирая неопределенность из описанных выше фраз. 

Изучив стандарты и другие нормативные документы, можно овладеть лучшими практиками и перейти от проверок к пониманию подходов тестирования, валидации и верификации. Область проверки соответствия какого-то результата каким-то требованиям достаточно широка, поэтому часто возникает путаница понятий. Разберем значения основных терминов (Рисунок 1).

Рисунок 1. Облако понятий

Что и на соответствие чему мы проверяем? Чтобы оценить, соответствует ли какой-то параметр нужному значению или требованию, этот параметр нужно измерить. 

3.1. Характеристики качества

Определим сначала параметры, которые можно и нужно измерять в контексте оценок качества. Некоторые из характеристик качества программного обеспечения по ГОСТ 28806-90 (Качество программных средств) и ГОСТ 9126-93 (Оценка программной продукции) приведены в таблице ниже (Таблица 2).

Таблица 2. Характеристики качества ПО по ГОСТ 288806-90 и ГОСТ 9126-93

При проектировании к этим и другим характеристикам качества продуктов, программного обеспечения и систем выдвигаются требования, которым конечный продукт должен удовлетворять.

3.2. Валидация, верификация и другие термины

В каждой отрасли свои стандарты, ограничения и требования к качеству процессов и результирующего продукта.

Ниже (Таблица 3 и далее) приведены определения таких понятий и терминов, как валидация, верификация, обеспечение качества, контроль качества, тестирование.

Таблица 3. Валидация и верификация

Обеспечение качества — Quality Assurance  – комплекс мероприятий и сквозных процессов по проектированию, разработке, внедрению, анализу и доработке существующих процессов и практик, осуществляющих весь жизненный цикл качественного продукта.

Контроль качества — Quality Control – комплекс мероприятий, результатом которых является оценка качества результирующего продукта и анализ несоответствия результата предъявляемым требованиям.

Тестирование — Testing – испытания, тестирование, каким мы хотим его видеть, по сути и должно являться контролем качества.

Примеры использования верификации в разных сферах

Так, мы рассмотрели общее понятие того, что такое верификация данных, верификатор, и код верификации. Теперь же перейдем непосредственно к тому, где и как используется эта опция.

Ее распространенность действительно очень широка, практически безгранична. Но мы остановимся лишь на самых основных сферах.

Верификация учетной записи

Таким образом, верифицированный аккаунт – это учетная запись, владельцу которой удалось подтвердить свою достоверность указанных данных.

Верификация банковского счета

Что такое верификация банковского счета? Это операция, главной задачей которой, является подтверждение того, что пользователь действительно является владельцем карты или счета.

Обычно процедура проводится с помощью СМС. На номер телефона клиента приходит сообщение с кодом подтверждения. После его введения система либо допускает пользователя у правлению финансовыми потоками, либо отказывает ему в этом. Последний вариант возможен только тогда, когда код верификации был введен неправильно, либо человек не является владельцем карты.

Важно! Процесс верификации при совершении банковских операций – это один из самых надежных способов защиты от мошенников. К каждой карте или счету в банке обязательно привязывается номер телефона пользователя, на который, как отмечалось, приходит СМС

Некоторые банки используют с целью верификации звонок. Как только клиент снимет трубку и подтвердит проведение финансовой операции, счет и сам человек будет верифицирован. А это, в свою очередь, позволяет ему продолжить и успешно завершить начатую процедуру.

Верификация контакта

Что означает понятие верифицировать контакт? Рассмотрим этот вопрос на небольшом примере.

Пользователи социальной сети Твиттер, особенно если они относятся к категории знаменитостей, прекрасно знакомы с этим понятием. С помощью специальных алгоритмов и процедур СС проводит проверку контакта (то есть, учетной записи).

Если пользователь действительно знаменитый человек, а старается выдать себя за такового, то на его страничке появляется синяя галочка. Таким образом, другие юзеры могут быть полностью уверенными в том, что имеют дело со своим кумиром, а не с его «подставной» копией.

Что такое верифицированные контакты, можно понять из ранее рассмотренной информации. Так, например, при регистрации в приложении для смартфона мессенджеров Вайбер или Ватсап необходимо ввести свои контактные данные. После этого по номеру телефона придет либо СМС, либо будет совершен звонок. После подтверждения регистрации контакт станет верифицированным.

Благодаря этому пользователи, у которых в телефонной книге будет записан номер телефона абонента, смогут сразу понять, с кем именно они общаются. Это особенно необходимо в том случае, если контакт Вайбер применяется в корпоративных целях – для передачи информации от одного предприятия к другому.

Верификация в сфере медицины

Помимо всего прочего, такая процедура проводится и в медицинской практике. Верификация – что это такое в медицине? Если говорить простыми словами, то это перепроверка диагноза для уточнения его достоверности.

Процедура выполняется в обязательном порядке не только тогда, когда начатое лечение не дает результатов. Весомыми основаниями для ее выполнения могут стать даже обычные сомнения врача относительно правильности предварительного диагноза. Это подразумевает повторное проведение всех инструментальных и лабораторных диагностических процедур.

Верификация сайта

Верификация сайта в Яндексе проводится с помощью мета тега, файла HTML и записи DNS. Проводится процедура в том случае, если пользователю необходимо подтвердить свои права на сайт, домены и поддомены. Такой способ верификации является одним из самых простых и надежных, поэтому используется чаще всего.

Таким образом, верификация – это подтверждение личности, своих прав, достоверности предоставленной информации и т. д. Человеку, который является честным пользователем, такой проверки бояться не стоит, поскольку действует она в целях его же интересов, чтобы защитить от мошенничества со стороны недобросовестных пользователей.

О школе

Сколько делать параллельных определений? Какая должна быть сходимость при валидации? Расхождение 0,5% это хорошо или плохо? Часто на подобные вопросы пытаются найти конкретный ответ в фармакопеях, ГОСТах или “у экспертов”.

Однако однозначного ответа нет и быть не может. В каждом случае необходимо принимать решение исходя из конкретной методики, существующих рисков и сроков. То что хорошо в ЦЗЛ при отработке новой технологии, неприемлемо в ОКК при выпускающем контроле препарата.

К обеспечению достоверности анализа мы подходим с позиции риско-ориентированного подхода. Только комплексно оценивая риски на всех этапах аналитического процесса — от разработки методики до контроля качества, можно обеспечить достоверность результатов анализа.

Школа состоит из нескольких взаимосвязанных блоков: количественный анализ, оценка неопределенности, валидация и внедрение методик, обеспечение достоверности анализа. Это не теоретический курс: по каждому блоку половина времени отведена на практику, обсуждения и совместную работу. Вместо того чтобы рассматривать “как надо делать в идеальном мире”, каждый блок нацелен на решение реальных задач и проблем, возникающих в фармацевтических лабораториях.

Курс рассчитан на специалистов лабораторий ЦЗЛ и ОКК фармацевтических предприятий, специалистов отделов обеспечения качества, будущих завлабов и руководителей.

Продолжительность школы — 5 дней

Деятельность

Проверка машин и оборудования обычно состоит из аттестации проекта (DQ), аттестации монтажа (IQ), эксплуатационной аттестации (OQ) и аттестации производительности (PQ). DQ может выполняться поставщиком или пользователем путем подтверждения посредством анализа и тестирования, что оборудование соответствует письменной спецификации приобретения. Если соответствующий документ или руководства по машинам / оборудованию предоставлены поставщиками, последующий 3Q должен быть тщательно выполнен пользователями, которые работают в промышленной нормативной среде. В противном случае процесс IQ, OQ и PQ является задачей проверки. Типичным примером такого случая может быть потеря или отсутствие документации поставщика для устаревшего оборудования или самодельных (DIY) сборок (например, автомобилей, компьютеров и т. Д.), И, следовательно, пользователи должны стремиться получить документ DQ заранее. . Каждый шаблон DQ, IQ, OQ и PQ обычно можно найти в Интернете соответственно, в то время как квалификация машин / оборудования DIY может быть поддержана либо материалами учебных курсов и руководств поставщика, либо опубликованными руководствами, такими как step — поэтапная серия, если приобретение машин / оборудования не связано с услугами по квалификации на месте

Такой подход «сделай сам» также применим к квалификации программного обеспечения, компьютерных операционных систем и производственного процесса. Наиболее важной и важной задачей на последнем этапе деятельности является создание и архивирование отчетов о квалификации машин / оборудования для целей аудита, если соблюдение нормативных требований является обязательным.

Квалификация машин / оборудования зависит от места проведения, в частности, предметов, чувствительных к ударам и требующих балансировки или , и повторная квалификация должна проводиться после перемещения объектов. Полная шкала квалификации некоторого оборудования даже зависит от времени, поскольку расходные материалы израсходованы (например, фильтры) или пружины растянуты , что требует , и, следовательно, повторная сертификация необходима по истечении установленного срока. Переквалификация машин / оборудования также должна проводиться при замене деталей или соединении с другим устройством, или при установке нового прикладного программного обеспечения и реструктуризации компьютера, что особенно влияет на предварительные настройки, такие как BIOS , реестр , дисковый накопитель. таблица разделов , динамически подключаемые (общие) библиотеки или ini-файл и т. д. были необходимы. В такой ситуации спецификации частей / устройств / программного обеспечения и предложения по реструктуризации должны быть добавлены к квалификационному документу независимо от того, являются ли части / устройства / программное обеспечение подлинными или нет. Торрес и Хайман обсудили пригодность неоригинальных запчастей для клинического использования и предоставили рекомендации для пользователей оборудования по выбору подходящих заменителей, позволяющих избежать побочных эффектов. В случае, когда оригинальные детали / устройства / программное обеспечение требуются некоторыми нормативными требованиями, повторная квалификация не требуется для сборок, не являющихся оригинальными. Вместо этого актив необходимо утилизировать в ненормативных целях.

Когда аттестация машин / оборудования проводится одобренной стандартом третьей стороной, например, компанией, аккредитованной по стандарту ISO для определенного подразделения, этот процесс называется сертификацией. В настоящее время охват ISO / IEC 15408 сертификации в ISO / IEC 27001 , аккредитованной организации ограничена; Схема требует изрядных усилий для популяризации.